圖片來自Nature Nanotechnology, 2019, doi:10.1038/s41565-019-0485-z。
有限的納米藥物外滲到腫瘤組織中，升高的腫瘤間質(zhì)液壓力，緊密堆積的腫瘤細胞和致密的細胞外基質(zhì)阻止從血管周圍區(qū)域到遠端細胞的分子擴散。尺寸高達100 nm的納米藥物甚至受到更多限制。比如，阿霉素脂質(zhì)體（Doxil，即聚乙二醇化的阿霉素脂質(zhì)體）具有比游離的阿霉素更高的腫瘤內(nèi)積聚，因而在外滲時嚴(yán)重受限于血管周圍區(qū)域，從而導(dǎo)致較低的療效。調(diào)整納米藥物的大小和其他性質(zhì)可以在一定程度上改善腫瘤滲透；然而，由于體積龐大的納米藥物通過致密的細胞外基質(zhì)借助腫瘤間質(zhì)液壓力梯度進行的被動擴散保持不變，療效通常仍然較低。
在一項新的研究中，在受到內(nèi)皮細胞穴樣內(nèi)陷（caveolae）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用（transcytosis）的啟發(fā)下，來自中國浙江大學(xué)、中國藥科大學(xué)、北京化工大學(xué)和美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員提出除了通過增強滲透和滯留效應(yīng)進行納米藥物被動積聚外，內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)胞吞作用可能會主動轉(zhuǎn)運納米藥物穿過毛細血管壁進入腫瘤組織。此外，這種依賴ATP的轉(zhuǎn)胞吞作用過程也可以繞過上面提及的被動擴散屏障，讓納米藥物在整個腫瘤中積極滲透，從而到達遠端細胞。
陽離子化可以有效地誘導(dǎo)吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用并促進納米載體穿透多個細胞層。盡管陽離子電荷經(jīng)常誘導(dǎo)調(diào)理作用和納米藥物從血液中快速清除，但是一種實現(xiàn)體內(nèi)陽離子化觸發(fā)的納米藥物滲透到腫瘤中的有效策略是在含有管腔的內(nèi)皮細胞表面上或者在進入腫瘤血管周圍之后，讓納米藥物陽離子化，同時在血液循環(huán)期間保持納米藥物中性或略帶陰離子。
雖然pH引發(fā)的電荷逆轉(zhuǎn)已被用來讓腫瘤中的納米藥物產(chǎn)生陽離子電荷，但是由于與管腔區(qū)室和血管周圍區(qū)室相關(guān)的生理中性pH的存在，這種效果通常也是有限的。即使對于這些腫瘤區(qū)域，略帶酸性的微環(huán)境通常與腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)相距100–200 μm。
在各種人類腫瘤中，膜γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）在內(nèi)皮細胞的外表面上和位于血管周圍的代謝活躍的腫瘤細胞外表面中過表達。GGT切割γ-谷氨酰胺，因此已用于熒光探針和藥物前體的腫瘤特異性激活。
在這項新的研究中，這些研究人員展示了一種具有較長血液循環(huán)時間的兩性離子聚合物-藥物偶聯(lián)物（zwitterionic polymer–drug conjugate）。一旦接觸腫瘤內(nèi)皮細胞或者外滲到與腫瘤細胞接觸的血管周圍區(qū)域，這種偶聯(lián)物遭受GGT介導(dǎo)的陽離子化，這就導(dǎo)致快速的穴樣內(nèi)陷介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和轉(zhuǎn)胞吞作用，從而能夠發(fā)生跨內(nèi)皮和跨細胞轉(zhuǎn)運，并且在整個腫瘤組織中相對均勻地擴散，因而顯著提高治療效果。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature Nanotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Enzyme-activatable polymer–drug conjugate augments tumour penetration and treatment efficacy”。
這些研究人員證實GGT反應(yīng)性陽離子化聚合物-藥物偶聯(lián)物（比如PBEAGA-CPT和PEAGA-CPT）通過癌細胞轉(zhuǎn)胞吞作用進行活躍地腫瘤滲透，從而實現(xiàn)增強的抗癌療效。特別地，GGT催化的PBEAGA-CPT陽離子化觸發(fā)內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，從而導(dǎo)致癌細胞的快速外滲和有效的轉(zhuǎn)胞吞作用，并因而導(dǎo)致PBEAGA-CPT高效地進行腫瘤滲透。因此，PBEAGA-CPT能夠根除較大的大約500立方毫米的腫瘤，并且顯著地延長攜帶原位胰腺瘤的小鼠的存活期。
這種生物反應(yīng)性藥物遞送策略可能經(jīng)進一步擴展后用于設(shè)計基于生理信號治療多種疾病的治療性聚合物。（生物谷 Bioon.com）